La trisomie 21 est
la plus commune des anomalies chromosomiques:
son incidence est de 1,3/1000 naissances (1/770). Celle-ci augmente
significativement avec l’âge maternel. Jusqu’en 1990, la seule stratégie
de dépistage de la trisomie 21 était de proposer une amniocentèse pour
caryotype à toutes les femmes à risque sur le seul critère que représente un
âge maternel supérieur ou égal à 38 ans au moment de la conception (risque
estimé à terme: 1/200). Cependant, cette stratégie de dépistage est peu
performante car 2/3 des enfants porteurs de trisomie 21 naissent de femmes de
moins de 35 ans.
C’est
pourquoi d’autres stratégies de dépistage ont été développés, et
notamment le dépistage par les marqueurs biochimiques dans le sérum maternel
qui est le premier à avoir été mis en place. En effet, un certain nombre d’études
ont montré que le dosage de marqueurs biochimiques dans le sérum maternel
entre 14 et 17 semaines d’aménorrhée pouvait être utile pour identifier des
grossesses affectées par la trisomie 21. Le risque lié à l’âge maternel
combiné au dosage sérique de la fraction libre de la bhCG (bhCG
libre) et de l’ µfœto-protéine
(AFP) ou de la bhCG
totale, de l’ µfœto-protéine (AFP), et de
l’œstriol non conjugué (E3) constituent actuellement les 2 tests de dépistage
les plus performants. En modulant le risque initial lié à l’âge maternel
par un facteur de risque calculé a partir des déviations de la médiane des
marqueurs sériques, on calcule pour chaque femme son risque d’anomalies
chromosomiques exprimé en 1/n. En utilisant un seuil de risque de 1/250 ou plus
(ce qui représente le risque de trisomie 21 à terme pour une femme de 37 ans),
le taux de détection de la trisomie 21 pour ce test utilisant deux paramètres est de 65% pour un taux de faux-positif de 5% (1).
Parallèlement à cette stratégie de dépistage
par les marqueurs sériques, l’échographie du premier trimestre de la
grossesse (entre 10 et 14 SA) s’est imposée comme un test de dépistage de la
trisomie 21 performant par la mesure de la clarté nucale . En effet, en cas de
clarté nucale augmentée, le risque de trisomie 21 est considérablement accru.
En utilisant un calcul de risque tenant compte
de l’âge maternel , de la clarté nucale, des antécédents d’aneuploidies
au cours d’une grossesse indexe et en utilisant le seuil de risque de 1/300 on
obtient une sensibilité de 77% pour un taux de faux-positifs de 5% (2).
De plus, la pratique d'une échographie à la fin du premier trimestre
(12-14 SA) permet le diagnostic de nombreuses malformations fœtales volontiers
associées aux anomalies du caryotype. Toutefois, une certaine prudence doit
encore prévaloir sur le dépistage échographique, car si les performances de
cette méthode ne sont pas contestables, sa reproductibilité est encore
incertaine.
Ces
progrès significatifs dans notre aptitude à sélectionner des populations à
risque de trisomie 21 ont cependant 2 effets pervers :
-
D’une part, un taux excessif d’amniocentèse du fait de la multiplication
des méthodes de dépistage. En effet, si le dépistage de la trisomie 21 est réalisé
au mieux selon les données actuelles de la science, il comporte d’abord un dépistage
échographique entre 10 et 14
SA aboutissant d'après les études publiées à l’indication d’ environ 5%
d'amniocentèses effectuées du fait d’une
hyperclarté nucale. Parmi les patientes qui ont un risque bas d'après la
mesure de clarté nucale, un dépistage biologique par les marqueurs sériques génère
également 5% d’amniocentèses supplémentaires entre 14 et 17 SA puisque les
marqueurs échographiques et biologiques sont indépendants, ces marqueurs sélectionnant
deux populations à risque différent. Le taux global cumulé d’amniocentèses,
induit par ce dépistage actuellement réalisé “ en cascade ”,
est donc approximativement de 10% avant 18 SA (au quel il faudra rajouter les
amniocentèses encore réalisées pour age maternel !), pour une pathologie
dont la prévalence parmi les femmes de moins de 38 ans est seulement de 1/1000,
alors que chacune de ces stratégies avait pour but d’éviter un trop grand
nombre de faux-positifs, et donc d’amniocentèses.
-
D’autre part, une morbidité maternelle accrue liée au terme tardif de
l’interruption médicale de grossesse. En effet, si l’on tient compte du délai
nécessaire (10 à 20 jours) pour l’obtention du caryotype par amniocentèse
en cas de risque accru, le dépistage effectué au second trimestre a pour conséquence
une interruption médicale de grossesse tardive vers 19-20 SA, créant un préjudice
psychique considérable pour le couple dans certains cas.
Au
total,
le déplacement des possibilités du dépistage vers le premier trimestre, un
taux potentiellement élevé d’amniocentèses et une morbidité maternelle liée
à la difficulté technique d’une interruption tardive de la grossesse doivent
nous imposer un nouvel objectif dans le dépistage de la trisomie 21: réaliser
un dépistage et un diagnostic dès le premier trimestre. Le dépistage est
rendu possible par l’utilisation combinée des marqueurs échographiques et
biochimiques en une seule mesure de risque. Le diagnostic sur villosités
choriales est possible dès 11 SA au prix du même risque de fausse couche
qu’une amniocentèse plus tardive.
Il
est, en effet, actuellement bien démontré que la mesure échographique de la
clarté nucale et les marqueurs biochimiques sont indépendants, ce qui autorise
leur association. Par ailleurs, l’analyse de la littérature sur le dépistage
sérique de la trisomie 21 au cours du premier trimestre de la grossesse montre
que 2 marqueurs sont prometteurs: la PAPP-A (Pregnancy-Associated Plasma Protein
A) et la fraction libre de la bhCG.
En
utilisant un algorithme de risque intégrant âge maternel et antécédents d’aneuploidie,
âge gestationnel, mesure échographique de la clarté nucale, PAPP-A et
fraction libre de la bhCG,
le but est d’obtenir un taux de détection de 90% pour un taux de
faux-positifs de 5% si l’on souhaite améliorer la sensibilité ;
ou un taux de détection de 80% pour un taux de faux-positifs réduit à
1 à 2% si on souhaite réduire le taux de faux-positifs. Le dépistage au
premier trimestre présente également l’avantage de permettre la réalisation
du caryotype par biopsie de trophoblaste, technique rapide et fiable. Elle
permet de réaliser un caryotype fœtal dès 11SA avec un résultat d’examen
direct en quelques jours et une
confirmation par cultures cellulaires obtenues en 10 jours
Les
avantages potentiels d’un dépistage aussi précoce sont clairs: réduction
des traumatismes psychologiques et physiques liés à l’interruption médicale
de grossesse tardive en cas de trisomie 21, réduction des coûts thérapeutiques
à la fois par la réduction du nombre d’amniocentèses générées par le dépistage
et donc également par la réduction du nombre de fausses-couches induites, et réduction
des délais d’hospitalisation en cas d’IMG du fait d’une plus grande
facilité technique d’IMG.
1.
Dépistage échographique du premier trimestre par la clarté nucale.
La clarté nucale est définie par l’espace normal sous cutané, entre
la peau et les tissus mous recouvrant la nuque du fœtus qui peut-être observé
lors de l’echographie du premier trimestre. Cet espace peut être augmenté en
cas d’hyperclarté nucale ou d’hygroma cervical. L’hygroma cervical est
bi-latéral, développé initialement aux dépens des sacs lymphatiques
jugulaires, avec des structures kystiques séparées par des septa. Celui-ci
représente un signe d’appel des syndromes de Turner, de Noonan
et d’autres syndromes génétiques mais est aussi associé aux
trisomies. L’hyperclarté nucale est due à une accumulation de liquide dans
l’espace sous cutané pouvant être en rapport avec un retard de résorption
du système lymphatique ou une compression médiastinale. L’hyperclarté
nucale est maintenant bien identifiée comme un marqueur d’aneuploidie et
particulièrement de trisomie 21 mais aussi de cardiopathie fœtale et de
nombreuses malformations et syndromes génétiques.
1.1 Le calcul du risque pour les anomalies
chromosomiques :
Chaque femme présente un risque individuel, pour son fœtus d’avoir
une anomalie chromosomique. Afin de pouvoir calculer ce risque individuel, il
est nécessaire de tenir compte du risque initial
de la patiente, qui lui même dépend de son âge, du terme et de ses antécédents
d’enfants avec anomalies chromosomiques. Ce risque, sera multiplié par un
certain facteur, le likelihood ratio, qui sera calculé d’après la série de
tests de dépistage obtenus lors de la grossesse. Chaque fois qu’un test de dépistage
est effectué, le risque de base est multiplié par un facteur et l’on
obtient un nouveau risque calculé et en toute logique, si on utilise ultérieurement
un autre test indépendant de celui-là, c’est ce risque calculé qu’il
faudra prendre comme risque de base
en accord avec la théorie Baylesienne des tests statistiques indépendants. Ce
dépistage est appelé le dépistage séquentiel. Il s’oppose aux dépistages
successifs qui utilisent le même risque initial sans tenir compte de la
modification de celui-ci apporté par le ou les dépistages précédents. Si les
sensibilités de ces méthodes combinant plusieurs tests peuvent être voisines,
le taux de faux positif est très différent car dans les dépistages successifs
ils s’additionnent.
Le
risque d’anomalies chromosomiques augmente avec l’âge
maternel (3) (Fig 1) mais il diminue avec l’âge gestationnel (Fig 2).
En effet, les fœtus porteurs d’une anomalie chromosomique ont un risque plus
élevé de donner lieu à une fausse couche que les fœtus sains. Pendant très
longtemps le seuil utilisé fut de 2,5 mm ou 3 mm pour la définition d’un
seuil de l’hyperclarté nucale alors qu’il est bien démontré actuellement
que l’épaisseur normale de la clarté nucale augmente avec l’âge
gestationnel. Il est donc necessaire de comparer la mesure de la clarté nucale
aux valeurs du 95ème percentile établi en fonction de l’âge
gestationnel. Dans l’étude de Snidjers sur environ 100 000 grossesses (2) ,
le 95ème percentile varie de 2mm
à 11SA à 2,6 mm à 13+6 SA. Ceci
est la seule manière de maîtriser le taux de faux-positif donc de gestes
invasifs engendrés. La Fig 3 illustre les valeurs du 5ème, 25ème,
50ème, 75ème et 95ème centile de la clarté
nucale en fonction de l’âge gestationnel (4,5) et la Fig 4 illustre le risque
combiné de l’âge maternel en fonction de l’épaisseur de la clarté
nucale.
1.2. La technique de la mesure de la clarté nucale
en échographie
La
mesure de la clarté nucale est souvent simple et rapide. Cependant dans
certains cas, cette mesure peut être
difficile à obtenir et il faut alors savoir être patient afin d'attendre la
bonne position foetale. Il semble clair, d'après toutes les études effectuées
sur le dépistage de la trisomie 21 au 1er trimestre que pour effectuer
correctement une mesure de la clarté nucale il faut avoir reçu une formation
préalable et que seuls des opérateurs entraînés obtiennent une mesure adéquate
et reproductible. Afin d'obtenir la meilleure reproductibilité de la mesure de
la clarté nucale, il est nécessaire d'appliquer par tous les centres et par
tous les opérateurs une technique standardisée. Le tableau 1 définit les éléments
de cette technique. Le choix de la sonde abdominale ou vaginale dépend de l'âge
gestationnel, de l'expérience de l'opérateur, des difficultés techniques
notamment chez les patientes obèses. La voie abdominale surestime la clarté
nucale de 0,1mm par rapport à la voie vaginale (6), ce qui n'a aucune répercussion
clinique. La mesure de la clarté nucale est effectuée au mieux entre 11-14 SA,
même si certains auteurs ont
longtemps prôné de la mesurer entre 10 SA et 14 SA. Pour deux raisons :
d’une part, il est plus difficile d'obtenir une mesure adéquate entre 10 et
11 SA et d’autre part, la mesure
de la clarté nucale se fait au cours de la seule echographie réalisée au
premier trimestre qui se doit aussi d'étudier la morphologie du foetus, exercice difficile
avant 11 SA. L’histoire naturelle de la clarté nucale après 14 SA est
inconnue et aucune étude n’a étudié sa valeur diagnostique.
La
mesure de la clarté nucale doit se faire lorsque le foetus est en position
strictement sagittale, le fœtus occupant au moins 2/3 de l’image. La nuque du
foetus doit être en position neutre. L'hyperextension de la nuque
surestime la clarté nucale de 0,6mm et l'hyper flexion de la nuque sous
estime la clarté de la nuque de 0,4mm (7) ce qui dans le premier cas, augmente
le taux de faux positif et dans le deuxième cas, diminue le taux de détection
de trisomie 21.
Un
des pièges les plus fréquents, est de mesurer l'espace entre la nuque et
l'amnios. Pour éviter cela, on
doit préalablement à la mesure de la clarté nucale, attendre que le foetus se
dégage de l'amnios. Prendre l'amnios pour la clarté nucale surestime considérablement
la mesure et augmente le taux de faux positifs. D'autre part si on trouve une
clarté nucale augmentée, il est souhaitable d’utiliser le Doppler couleur
afin d'être certain que le cordon ombilical n'est pas autour de la nuque car sa
présence chez 8% des fœtus à ce terme peut-être confondue avec une
hyperclarté nucale (8).
Pour
la standardisation de la technique et sa reproductibilité, l'image doit être
agrandie au maximum pour la pose des curseurs. On doit utiliser des curseurs en
forme de croix et placer les branches horizontale de la croix sur les fins liserés
hyperechogènes délimitant la zone hypoechogène de la clarté nucale (Fig 5).
Trois mesures successives sont recommandées et il faut prendre la plus grande.
Même si la plupart des mesures de la clarté nucale se font rapidement, il
faut savoir être patient et
ne pas être limité par un temps minimal.
1.3. Revue de la littérature
La littérature sur le dépistage des anomalies chromosomiques au premier
trimestre, est difficile à analyser en raison du manque de standardisation de
la technique. En effet, la définition de l’hyperclarté nucale varie d’une
étude à l’autre. Certaines études utilisent comme seuil 2,5 mm ou 3 mm et
d’autres utilisent un seuil fonction de la longueur cranio-caudale, ce qui est
préférable puisque la clarté nucale augmente avec l’âge gestationnel et
que la probabilité de trisomie 21 augmente significativement avec l’épaisseur
de la clarté nucale.
La
revue de la littérature effectuée entre 1990 et 1999 de tous les articles
permettant de calculer la performance de la mesure de la clarté nucale dans le
dépistage du 1er trimestre montre que le taux de détection
varie de 29% à 100% pour un
taux de faux positif de 5% lorsqu’un seuil de 3 mm
ou un seuil ≥ 95ème
percentile est utilisé (2,9-34))
(Tableau 2). La sensibilité du test est plus importante si on considère
l’ensemble des aneuploidies. Surtout,
il faut distinguer la performance de ce test dans les populations à haut risque
et à bas risque puisque l’on sait que la valeur prédictive d’un test
augmente avec la prévalence de maladie.
1.3.1 Mesure de la clarté nucale
dans les populations à haut risque
L’association
entre l’hyperclarté nucale et le risque de trisomie 21 fut en premier lieu
retrouvée dans les populations à haut risque définie par un âge maternel
avancé ou chez les patientes ayant déjà eu un fœtus ou un enfant trisomique.
Beaucoup d’études ont évalué ces différents aspects. Sur un total de 22 études
(9,12,15,31,35-52) portant sur les patientes à haut risque d’anomalies
chromosomiques, une hyperclarté nucale est associée à une anomalie
chromosomique dans 30% des cas, dont la moitié sont des trisomies 21.
Cependant, la plus part de ces études sont critiquables méthodologiquement,
car elles sont rétrospectives et surtout ne rapportent que l’issue des
grossesses pour lesquelles il y avait une hyperclarté nucale. Le nombre total
de fœtus ayant une echographie au 1er trimestre durant cette même période
et ayant une clarté nucale normale ainsi que l’incidence de trisomie 21 dans
cette population n’est pas rapportée. Seules 5 de ces 22 études permettent
de calculer la performance diagnostique du test en terme de sensibilité et spécificité
(9,12,15,31,36). D’autre part, les performances des tests de dépistage étant
dépendant de la prévalence de la maladie dans la population étudiée, les résultats
obtenus ne peuvent pas être extrapolés à la population générale.
1.3.2 Mesure de la clarté nucale
dans la population à bas risque
Bien que le risque de trisomie 21 augmente avec l’âge maternel, 2/3
des enfants trisomiques naissent de femmes de moins de 35 ans considérées
comme à bas risque. Par conséquent,
le dépistage de la trisomie 21 par la mesure de la clarté nucale et par les
marqueurs sériques semble être particulièrement approprié dans cette
population à bas risque. Il existe à l’heure actuelle onze études
prospectives (2,11,14,17,23,29-33,36) évaluant la performance de la mesure de
la clarté nucale comme test de dépistage de la trisomie 21 dans les
populations à bas risque (Tableau 3). Les premières études évaluant cette méthode
de dépistage utilisaient comme seuil
2,5 ou 3mm alors que les études les plus récentes utilisent le 95ème
centile calculé pour chaque âge gestationnel. Ces onze études prospectives
incluent environ 125 000 patientes provenant
d’une population à bas risque. La sensibilité globale
du test de dépistage de la trisomie 21 y est de 70%. Cependant, considérées
individuellement, ces études montrent une grande variabilité dans la
performance de la méthode avec une sensibilité allant de 29% à 91%. Ceci peut
s’expliquer par différents points méthodologiques :
Premièrement,
dans certaines études comme celle de Roberts et Bewley (14,53)
certaines patientes n’ont pas eu de mesure de clarté nucale et 28 %
des patientes ont eu une mesure de
la clarté nucale à moins de 10 SA qui
est un âge gestationnel pour lequel la mesure de la clarté nucale
reste très difficile à mesurer et à interpréter. D’autre part, le
taux global d’échec de mesure de la clarté nucale dans l’étude était de
18%. Dans ces études, les échographistes n’avaient
pas été formés particulièrement à l’échographie du 1er
trimestre et avaient une durée limitée pour réaliser l’examen. Dans l’étude
de Kornman (17), les échographistes avaient seulement 3 minutes pour obtenir la
mesure de la clarté nucale, ce qui semble un temps insuffisant dans certains
cas, et qui là aussi augmente le taux d’échec de la technique . Le faible
taux de détection de trisomie 21 dans ces 2 études de 33% et 29%
respectivement peut être expliqué en partie par ces raisons techniques qui
sous estiment la sensibilité de la méthode.
Une
autre critique potentielle de la méthode est la reproductibilité imparfaite de
la mesure de la clarté nucale, qui nécessite
des opérateurs entraînés. Une étude prospective entre 10-14 SA (54) a été
spécifiquement réalisée par l’équipe de Nicolaides pour étudier cette
reproductibilité. 200 fœtus ont été examinées par voie trans-abdominale et
si nécessaire par voie trans-vaginale, par 2 des 4 échographistes formés
initialement pour la mesure de la clarté nucale. Chaque fœtus avaient 6
mesures de nuque et la plus grande mesure étaient retenue. Cette étude a montré
que, après la première mesure, la mesure effectuée par le même opérateur
(intra) ou un autre opérateur (inter) différaient de la première de moins de
0,54 mm et 0,62 mm respectivement dans 95% des cas. De plus, la reproductibilité
était indépendante de la taille de la nuque. Depuis, plusieurs études
ont montré que les différences de mesures intra et inter-observateur étaient
de moins de 0,5 mm lorsque celles-ci étaient effectuées par des opérateurs
entraînés (55-58). En revanche, dans une étude récente multicentrique de
Haddow sur le dépistage au premier trimestre (59) la mesure de la clarté
nucale variait considérablement d’un centre à l’autre et n’ a pas pu être
intégrée de façon fiable dans le calcul de risque.
Une
autre hypothèse pour cette grande variabilité de
sensibilité des différentes méthodes est que dans certaines études
seule la voie abdominale était utilisée (11, 14,17,29,31,57), dans d’autres
la voie vaginale était utilisée si la voie abdominale ne permettait pas la
mesure (2,30,31) et enfin d’autres n’utilisaient que la voie vaginale pour
la mesure de la clarté nucale (23) .
Une
autre insuffisance méthodologique de certaines études est le manque
d’informations concernant le recueil des données concernant le suivi des
enfants. Notamment, dans les études de Hafner (11,32) , Kornman (17) et Orlandi
(29) aucune information n’est donné sur le recueil des données des issues de
grossesse des enfants avec une clarté nucale normale ni sur le nombre de
trisomies 21 découvert à la naissance qui auraient pu passer inaperçues lors
de l’échographie. Concernant, les autres études, Bewley (14),
Taipale
(23) et Snidjers (2) rapportent 93% à 99% de suivi des enfants mais il est
impossible de commenter sur la qualité de ce recueil en raison du peu
d’informations données dans la section matériel et méthode. De toutes les
études publiées, l’étude portant sur le plus grand nombre de patientes est
celle de Snidjers et coll (2). Le dépistage par la mesure de la clarté nucale
a été effectué sur 96 157 patientes par 306 échographistes dans 22 centres
du Royaume Uni. En utilisant un
seuil ≥ au 95 ème centile pour l’âge gestationnel, le taux de détection
pour la trisomie 21 a été de 72%. Pour un risque ajusté sur l’âge maternel
et sur l’âge gestationnel >1/300, le taux de détection
des trisomies 21 a été de 82,2% pour un taux de faux positifs de 8,3%.
Pour un taux de faux positifs de 5% le taux de détection a été de 77%.
Cependant
deux problèmes méthodologiques restent soulevées par
certaines de ces études :
Le problème méthodologique lié au biais de vérification qui survient
lorsque la sélection pour la vérification du diagnostic dépend du résultat
du test étudié. Dans le cas de la mesure de la clarté nucale, ce biais de vérification
survient lorsque les fœtus avec hyperclarté nucale vont avoir un contrôle de
caryotype alors que les fœtus à clarté nucale normale n’en n’auront pas.
Les études qui ne comportent pas de biais de vérification correspondent aux
première études observationnelles effectuées sur la clarté nucale. Celle-ci
étaient réalisées chez des patientes à risque pour lesquelles on vérifiait
le caryotype par biopsie de trophoblaste et qui avaient au cours de l’examen
échographique une mesure de la clarté nucale. Par conséquent, le caryotype était
connu pour tous les fœtus que la clarté nucale soit normale ou augmentée. Ce
sont d’ailleurs ces études qui ont permis d’évaluer la sensibilité de la
clarté nucale et qui sont à l’origine de la diffusion de cette technique de
dépistage. Les études qui ont suivi, pour la plupart prospectives, utilisaient
cette mesure de clarté nucale comme test de dépistage et le caryotype n’était
proposé qu’en cas de clarté nucale augmentée. Elles comportaient donc un
biais de vérification car cela impliquait que les trisomies 21 avec hyperclarté nucale
étaient toujours diagnostiqués alors que les trisomies 21 sans hyperclarté
nucale (faux négatifs) avaient une probabilité de 50% d’échapper au
diagnostic du fait des fausses couches ou passaient inaperçues. Le biais de vérification
tend donc à surestimer le taux de détection c’est à dire la sensibilité.
Pour évaluer l’impact du biais de vérification sur la performance de la
mesure de la clarté nucale Mol et al (56) ont comparé les 10 études publiées
avec biais de vérification (11-13 ,17, 22-25 ,30, 31)
et les 15 études publiées sans biais de vérification
(9, 10, 14-16, 18-21 ,26-29 ,31 ,32). Les biais de vérification étaient
suspectés lorsque le caryotype était effectué pour la présence d’une
hyperclarté nucale tandis qu’il n’y avait pas de vérification pour les
autres fœtus. La sensibilité moyenne des études
avec biais de vérification
a été de 77% pour une spécificité de 97% alors que la sensibilité moyenne
des études sans biais de vérification a été de 55% pour une spécificité de
96%. Après ajustement, sur les pertes fœtales attendues, la sensibilité
moyenne des études avec biais de vérification a été de 63% ce qui reste de
toute façon supérieure à la sensibilité moyenne des études sans biais de vérification.
Par ailleurs il ne semble pas y
avoir de relation entre la sensibilité et la taille de la population étudiée
alors que la spécificité est nettement améliorée par la taille de la
population. La meilleure sensibilité
et la meilleure spécificité des études avec biais de vérification est
probablement due à une meilleure technique de mesure des centres participants,
d’autant plus que ces études portent sur un plus grand nombre de patientes.
Le
biais de sélection peut également expliquer une meilleure sensibilité des études
avec biais de vérification (les grossesses avec hyperclarté nucale sont plus
probablement incluses dans l’étude que les grossesses à clarté nucale
normale). La différence avec le biais de vérification est, que lorsque le
biais de sélection est présent les fœtus à clarté nucale normale sont moins
probablement inclus dans l’étude tandis que lorsque le biais de vérification
est présent , les grossesses à clarté nucale normale sont toujours incluses
mais moins probablement caryotypées.
C’est pourquoi le biais de sélection entraîne une surestimation de la
sensibilité et une sous estimation de la spécificité alors que le biais de sélection
affecte seulement la sensibilité.
Le second problème tient à l’association entre l’augmentation de la
clarté nucale et l’augmentation de risque de fausse couche. Un taux plus élevé
de pertes fœtales parmi les trisomies 21 avec
hyperclarté nucale pourrait réduire la valeur clinique de la mesure car
celle-ci détecterait des trisomies 21 de toute façon destinées à
évoluer vers une fausse couche. L’association, entre hyperclarté
nucale et fausse couche, réduit l’effet de sur- valorisation de la sensibilité
des études avec biais de vérification car le risque de fausse couche est moins
probable en l’absence d’hyperclarté
nucale.
D’autre part on ne peut exclure, dans certains cas, la possibilité de
non identification de la trisomie 21 à la naissance. C’est pourquoi, il est
important de comparer le nombre de trisomies 21 observées dans une étude au
nombre attendu d’enfants trisomiques 21 selon la distribution de l’âge
gestationnel dans l’étude. Dans l’étude de Snidjers sur 96 157 grossesses
(2) 266 trisomies 21 étaient
attendus en l’absence de dépistage.
Haddow (59) a montré qu’en raison de la surmortalité de la trisomie 21 entre
10 et 14 SA (40%), le nombre
attendu de trisomies 21 dans cette étude au moment de l’échographie aurait
été de 443 fœtus et donc la
sensibilité serait alors de 60% et non de 82% comme rapporté par l’auteur.
Cependant, malgré
les biais méthodologiques de ces différentes études prospectives,
il est très probable que le dépistage par la mesure de la clarté
nucale lors de l’échographie du premier trimestre
est le test non invasif ayant le
potentiel plus important pour la détection de la trisomie 21 dans les
populations à haut et bas risques. La
sensibilité globale de l’ensemble des études publiées est de 70%. Cependant
si l’on subdivise les études provenant du groupe de la Fetal Medicine
Foundation et les autres, la sensibilité est de l’ordre de 72% et de 50%
respectivement. Cela pose la question de la diffusion de la technique dans la
population générale et du contrôle de qualité qu’il serait utile de mettre
en place à l’instar de celui appliqué aux marqueurs biologiques. Nicolaides
et la Fetal Medicine Foundation ont fait la preuve que ce contrôle de qualité
pouvait être réalisé à grande échelle. Il consiste en un enseignement
tenant compte de l’expérience préalable de chaque opérateur, puis
d’une période de validation de 50 examens ou chaque image
est corrigée et commentée. Enfin, par l’analyse statistique de la répartition
de la mesure de la clarté nucale de chaque opérateur tous les 6 mois en
corrigeant en fonction de la répartition des âges gestationnels et de la prévalence
des anomalies chromosomiques de la population étudiée. Lorsqu’une déviation
est constatée, l’analyse de quelques images prélevées de façon aléatoire
ou dirigée en fonction de la déviation constatée permettra au pratricien de
corriger sa technique.
1.4
Dépistage échographique de la trisomie 21 dans les grossesses gémellaires
Par
rapport aux grossesses unique, le dépistage des anomalies chromosomiques pour
les jumeaux est rendu plus difficile pour
3 raisons : 1) les méthodes de dépistage telles que les marqueurs sériques
maternel ne sont pas applicables. 2) en cas de geste invasif le risque de fausse
couche est supérieur et enfin 3) en cas de discordance pour une anomalie
chromosomique d’un jumeau il faut pouvoir proposer un foeticide sélectif.
1.4.1 Le calcul de
risque
En
cas de grossesse dizygote, le risque d’anomalies chromosomiques lié à l’âge
maternel pour chaque jumeau est le même que pour une grossesse unique et par
conséquent le risque qu’au moins un des deux fœtus soit atteint d’une
anomalie chromosomique est le double de celui d’une grossesse unique. Ainsi au
terme de 12 SA, le risque d’une
femme de 36 ans est de 1/200. Le
risque qu’au moins un des fœtus ait une trisomie 21 est de 1/200 +1/200
=1/100 et le risque que les deux fœtus soit atteint est de 1/200 X 1/200 = 1/40 000. De plus, comme le
taux de grossesses gémellaires augmente avec l’âge maternel, le risque théorique
d’anomalie chromosomique est supérieur à celui des grossesse simples.
Cependant ceci ne semble pas refléter les taux de trisomies observées dans les
grossesses multiples.
En
cas de grossesse monozygote, le risque d’anomalies chromosomiques est le même
que pour une grossesse simple. Ainsi pour une femme enceinte de 36 ans, à 12 SA
le risque qu’au moins un enfant soit
atteint est de 1/200 et le risque que les deux enfants soit atteints est de
1/200 car les 2 fœtus ont le même patrimoine génétique.
L’echographie
du 1er trimestre pouvant avec quasi-certitude déterminer la
chorionicité, il est donc possible en fonction de celle-ci d’évaluer le
risque pour un ou deux fœtus.
1.4.2 Le dépistage échographique
par la clarté nucale
Lors
d’une grossesse bichoriale la mesure de la clarté nucale s’effectue sur
chaque jumeau selon la même technique que pour les grossesses simples. Le
risque de trisomie 21 est alors calculé pour chaque fœtus.
Lors
d’une grossesse monochoriale la mesure de la clarté nucale est effectué sur
chaque fœtus et à l’heure actuelle il n’existe aucune donnée de la littérature
permettant d’affirmer de quelle mesure il faut tenir compte. Il semble
cependant raisonnable de tenir compte de la plus grande mesure de la clarté
nucale et de calculer un seul risque pour les deux jumeaux à partir de cette
clarté nucale.
Dans
un étude sur le dépistage échographique de la trisomie 21 comprenant 448
grossesses gémellaire (60) la mesure de la clarté nucale a été effectuée
sur chaque fœtus et le risque combiné à l’age maternel a été estimé. La
clarté nucale était au dessus du 95ème centile pour les normes en
fonction de l’âge gestationnel (établi chez les singletons) pour 7,3% des fœtus
incluant 88% de ceux qui avait une trisomie 21. La prévalence de fœtus avec
clarté nucale augmentée a été supérieure dans les grossesses monochoriales
(8,4%) par rapport aux grossesses
bichoriales (6,9%) suggérant que pour les grossesses bichoriales la sensibilité
et le taux de détection des trisomies 21 par la clarté nucale est sensiblement
le même que pour les singletons. Il y a eu 11,1% de grossesse bichoriale et
13,7% de grossesse monochoriale pour lesquelles au moins un des jumeaux présentaient
une clarté nucale ≥ 95 ème centile nécessitant de réaliser un geste
invasif pour caryotype. Ceci porte donc le taux de geste invasif à un taux bien
supérieur de celui des singletons.
Pour
les grossesses monochoriales, le taux de faux positif induit par la l’hyperclarté
nucale est supérieure que pour les
grossesses uniques, probablement car l’hyperclarté nucale n’est pas
simplement un marqueur d’anomalies chromosomiques mais aussi
dans certains cas un marqueur précoce du syndrome transfuseur-transfusé
(61). Il faut donc en cas d’hyperclarté nucale à caryotype normale lors
d’une grossesse monochoriale établir une étroite surveillance échographique
à la recherche de signes d’un syndrome transfuseur-transfusé.
2.Stratégie de dépistage par marqueurs
biochimiques
2.1.Données actuelles
Depuis
quelques années, un certain nombre d’études ont montré que la mesure de
marqueurs biochimiques dans le sérum maternel entre 15 et 17 semaines d’aménorrhée
peut être utile pour identifier des grossesses affectées par la trisomie 21.
En 1984, Merkatz et Coll. (62) démontrent que les concentration d’aFoeto-Protéine
(AFP) mesurées dans le sérum maternel est statistiquement plus basse chez les
femmes porteuses d’enfants trisomiques que chez les autres, au même terme.
En
1987, Bogart (63) montre que les concentrations sériques d’hCG sont plus élevées
que la normale dans les grossesses
affectées par une trisomie 21
foetale.
En
1988, Canick (64) propose un 3ème
marqueur de risque: L’œstriol libre (E3) dont les concentrations sont
plus basses en cas de trisomie 21 que dans la population témoin.
Différentes
associations entre l’âge et un ou plusieurs de ces marqueurs ont été proposées
pour améliorer leur valeur prédictive dans le cadre d’un dépistage réalisé
entre 14 et 18 SA:
-
AFP et âge, en 1987
-
hCG et AFP, en 1989
-
surtout hCG + AFP + E3 + âge en 1988 par Wald (1). A partir d’une sérothèque,
et en utilisant un seuil de risque ≥ 1/250, Wald donne un taux de détection
de 60% avec un taux de faux-positifs de 5%.
En
1990, Macri (65) démontre que le
dosage de la bhCG
libre permet un taux de détection bien supérieur à celui obtenu avec le
dosage de l’ hCG totale (bhCG
+ fraction libre). En 1992, Spencer (65) confirme cette observation: il constate
que dans les grossesses “affectées”, les valeurs de la bhCG
libre sont en moyenne 2,06 fois
plus élevées que la moyenne “normale”, alors que ce ratio est de 1,88 pour
l’hCG totale; dans cette étude préliminaire comportant 29 cas de trisomie
21, 15 cas (soit 52%) auraient été détectés par l’association hCG + AFP +
uE3 + âge, contre 19 cas (soit 66%) si on avait utilisé la bhCG
libre au lieu de l’hCG, et ce pour un même taux de faux positifs (5,9%).
Conforté
par ces premiers résultats, Spencer (66) lance avec 3 autres hôpitaux anglais,
une étude multicentrique qui permet d’inclure 90 cas de trisomie 21 avérées
(et 2800 cas non affectés). Les conclusions sont les suivantes:
1-
Testés chacun isolément (au taux de 5% de faux positifs), les différents
facteurs de risque permettent une détection de 7% des cas pour l’AFP, 18%
pour l’E3, 28% pour l’âge maternel, 38% pour l’hCG et 45% pour la
bhCG
libre.
2-
En combinant l’âge maternel à la mesure de 2 ou 3 marqueurs, la meilleure
association serait bhCG
libre + AFP qui permet la détection de 66% des cas de trisomie 21.
3-
Ce taux passe même à 77% si tous les dosages sont effectués précocement,
c’est-à-dire entre 14 et 16 SA, au lieu de 14 et 21 SA dans l’étude complète.
4-
L’ajout d’un 3ème marqueur,
tel l’E3, n’apporte rien aux taux détectés; pis, il augmente de 1% le taux
de faux positifs, probablement parce que les 2 paramètres AFP et E3 ne sont pas
indépendants.
5-
C’est dans les tranches d’âge maternel les plus basses que la bhCG
libre se démarque le plus de l’hCG: ainsi, chez les moins de 30 ans, 19 cas
ont été détectés par la bhCG
libre contre 9 par l’hCG (soit
100% de cas en plus).
Enfin,
récemment (1994), Spencer et Macri (68) ont publié les résultats d’une étude
incluant 480 cas de trisomie 21:
-
dans 234 de ces cas issus d’études rétrospectives et prospectives,
l’efficacité de la bhCG
libre sérique maternelle a été évaluée en association à l’AFP et à l’âge
maternel. Le taux de détection de la trisomie 21 entre 14 et 16 SA a été de
82%. Pour tous âges gestationnels confondus (14-22 SA), le taux de détection a
été de 77%.
-
dans une étude prospective portant sur 44 272 patientes de moins de 35 ans, 69%
des trisomies 21 ont été détectées (73% entre 14 et 16 SA). Le taux de
faux-positifs dans cette étude prospective a été de 5,6% (5,8% avant 17 SA,
5,2% au delà) et réduit à 3,8% après évaluation échographique.
Les
auteurs concluent que l’usage de la bhCG libre combinée à l’AFP
et à l’âge maternel, dans les
populations de moins
de 35 ans, apporte une amélioration du dépistage de la trisomie 21 par
rapport aux autres protocoles.
Au
total, l’analyse des 15 études prospectives publiées sur le dépistage des
marqueurs sériques multiples, on peut conclure que:
-
4 marqueurs sériques maternels ont été étudiés à grande échelle: hCG
totale, bHCG
libre, AFP, et uE3.
-
Les études prospectives démontrent clairement que les prédictions des modèles
statistiques utilisés pour prédire les taux de détection et de faux positifs
pour différentes combinaisons de marqueurs sont correctes.
-
Pour tout âges gestationnels confondus (15-22 SA), la méta-analyse de ces études
montre que les taux de détection du triple test
(hCG totale, AFP, et uE3) et de l’association bhCG libre et AFP sont similaires, de l’ordre de 65%, pour un taux de
faux-positifs de 5%.
-
Toutefois, l’association bhCG
libre et AFP serait plus
performante que le triple test dans les âges gestationnels jeunes (14-16 SA) et
dans les tranches d’âge maternel les plus basses (moins de 30 ans).
2.2.Perspective: Les futures directions du dépistage
2.2.1.Dépistage
au cours du premier trimestre de la grossesse
Si
l’on tient compte du délai nécessaire (10 à 20 jours) pour l’obtention du
caryotype à partir du liquide
amniotique en cas de risque accru, le dépistage effectué au second trimestre a
pour conséquence une interruption médicale de grossesse tardive, nécessitant
des thérapeutiques très agressives, et créant un préjudice psychologique
considérable pour le couple. C’est pourquoi plusieurs auteurs ont cherché à
réaliser ce dépistage plus précocement, dés le premier trimestre de la
grossesse.
L’analyse de la littérature sur le dépistage
sérique de la trisomie 21 avant 15 SA montre que 2 marqueurs sont prometteurs:
la PAPP-A (Pregnancy-Associated Plasma Protein A) et la bhCG
libre.
2.2.1.1.
La b
hCG libre
Spencer
et Macri (69) ont montré sur 12 000 prélèvements réalisés entre la 7ème
et la 13ème SA, que la bhCG
libre restait, à ce stade, un bon paramètre de dépistage.
Macri
(65) a étudié l’intérêt de la bhCG libre et de l’AFP comme
marqueurs pour le dépistage du premier trimestre dans une population comportant
19 trisomies 21 et 293 témoins non affectés. En combinaison avec l’âge
maternel, la bhCG
libre a détecté 42,4% des cas de trisomie 21, et l’AFP 34%,
pour un taux de faux-positifs de 5%. En combinant les 2 paramètres (AFP
+ bhCG
libre), il obtenait un taux de détection de 57% pour un taux de faux-positifs
de 5%.
Wald
(70), sur 77 cas de trisomie 21 entre 8 et 14 SA, a montré que les niveaux de bhCG
libre restaient élevés avec une médiane de 1.79 MoM.
2.2.1.2.
La PAPP-A (Pregnancy-Associated Plasma Protein A).
Hurley
(71), dans une étude rétrospective, a mesuré la PAPP-A à partir du sérum de
254 femmes devant bénéficier d’une biopsie de trophoblaste au premier
trimestre. Onze anomalies chromosomiques ont été détectées (dont 7 cas de
trisomie 21). Les taux moyens de PAPP-A sérique dans les cas de trisomie 21 étaient
à 0,44 MoM à 9 SA, 0,15 MoM à 10
SA, 0,29 MoM à 11 SA. Les taux de PAPP-A
à 10 SA étaient inférieurs à ceux des grossesses ayant évolué vers un
avortement spontané. C’est à 11 SA que les taux de PAPP-A étaient
les plus bas dans les
grossesses affectées de trisomie 21. Sur ce petit échantillon, la pratique
d’une biopsie de trophoblaste chez les patientes ayant une grossesse unique et
des taux de PAPP-A au-dessous de 0,3 MoM (approximativement 6,5% de ce groupe à
risque) aurait détecté tous les cas de trisomie 21 à 10 SA, et 50% à 11 SA.
Brambati
(72), dans une étude rétrospective, a mesuré la PAPP-A à partir du sérum de
522 femmes âgées de 20 à 47 ans devant bénéficier d’une biopsie de
trophoblaste entre 7 et 11 SA. 445 femmes avaient une grossesse avec caryotype
normal; dans 30 grossesses, le caryotype était anormal (incluant 14 cas de
trisomie 21 et 7 cas de trisomie 18). La valeur médiane de PAPP-A dans le
groupe anormal était à 0,27 MoM, significativement plus basse que la valeur médiane
dans le groupe normal (1,01 MoM). Le dépistage par mesure de la PAPP-A aurait
pu détecter 60% des cas de trisomie 21 au premier trimestre avec un taux de
faux positifs de 5%.
Cela
a été confirmé par les résultats d’une étude observationnelle, réalisée
sur des patientes devant subir une biopsie de trophoblaste pour âge maternel
avancé (70). Un total de 77 cas de trisomie 21 entre 8 et 14 SA ont été
appariés chacun avec 5 témoins en fonction de l’âge gestationnel, de la durée
de conservation et de l’âge maternel. La médiane de la PAPP-A dans les cas
de trisomies 21 a été de 0.43 MoM. La médiane de PAPP-A tend vers 1 MoM après
11 SA, c’est-à-dire qu’elle perd son pouvoir discriminant au-delà de ce
terme.
Au total, il existe donc une
association significative entre des taux bas de PAPP-A et des anomalies
chromosomiques au premier trimestre.
2.2.1.3. L’association
bhCG libre et PAPP-A.
Wald
(70) a démontré que le seul screening performant entre 8 et 14 SA, est celui
associant à l’âge maternel, la bhCG libre et la PAPP-A,
atteignant ainsi un taux de détection de 62% pour un taux de faux-positifs de
5%. L’ajout d’autres marqueurs ne permet pas de gagner plus d’1 ou 2% de détection.
En choisissant un seuil de risque de 1/300, 63% des cas de trisomie 21 seraient
détectés et le taux de faux-positifs serait de 5.5%.
Forest
(Congrés d’Amsterdam, 1996) a présenté les résultats d’un essai
prospectif multicentrique, mais non interventionnel, portant sur 14 000
grossesses et évaluant la performance de 2 marqueurs biochimiques (bhCG
libre +PAPP-A) dosés entre 9 et 13 SA. Le taux de faux-positifs a été fixé
à 10% (ce qui correspond à la proportion de femmes de 35 ans ou plus, dans la
population des grossesses de sa région). 18 cas de trisomie 21 sont survenus.
La bhCG
libre a été plus performante que la PAPP-A (sensibilité de 50% versus 44%,
respectivement) mais la combinaison des 2 aurait permis un taux de détection de
67%. Pour un taux de faux-positifs de 5%, la PAPP-A a été supérieure à la bhCG libre (sensibilité de 44%
versus 33%, respectivement).
Haddow
(59) vient de publier une étude prospective où il a dosé 5 marqueurs sériques
entre 9 et 15 SA: la bhCG
totale, la bhCG
libre, la PAPP-A, l’AFP et l’œstriol libre. Il a montré que le seul dépistage
performant est celui associant à l’âge maternel, la
bhCG
libre ou totale et la PAPP-A, atteignant dans ces conditions un taux de détection
de 60% (avec la bhCG
libre) et 63% (avec la bhCG
totale) pour un taux de faux-positifs de 5%.
Au
total, le dépistage de la trisomie 21 au premier trimestre de la grossesse
repose sur le double test PAPP-A et bhCG
libre. Les autres marqueurs bhCG
libre, AFP, uE3, inhibine A dimérique sont faiblement associés à la trisomie
21 durant cette période.
Un
dépistage au premier trimestre serait, bien sûr, préférable, mais seulement
à la condition que les taux de détection au premier et au second trimestre
soient comparables, ce qui n’est pas encore établi en dépistage de routine
sur de grandes populations.
2.2.2-Dépistage au cours du second
trimestre de la grossesse: Les nouveaux marqueurs
2.2.2.1. Le dosage urinaire du bcore.
Le
bcore
est le principal produit de dégradation de l’hCG, et en particulier de sa
sous-unité b.
Son élimination est urinaire. Il se caractérise par une grande stabilité
puisqu’il est en fin de chaîne catabolique.
Différents
auteurs ont donc testé le bcore urinaire comme marqueur de
trisomie 21.
Iles
(congrè européen sur dépistage de la trisomie 21, Amsterdam, 1996) a présenté
les résultats du dépistage, par dosage urinaire du bcore,
au moyen de 3 trousses différentes sur une même population. Il a également
rapporté les résultats obtenus par d’autres auteurs. Dans tous les cas les
valeurs de bcore
urinaire ont été corrigées en fonction de la créatininurie .
Cette
méthode semble particulièrement intéressante car:
-
Ces résultats sont bien supérieurs à ceux obtenus avec n’importe quel
marqueur sérique à partir de 15 SA.
-
Le dépistage de masse basé sur un test urinaire présente des avantages
certains: envoi facile par la poste d’un échantillon urinaire matinal, élimination
du prélèvement veineux.
2.2.2.2.
Le dosage sérique de l’inhibine dimérique A.
Dans
le but d’évaluer la valeur de l’Inhibine dimérique A comme marqueur de la
trisomie 21 au second trimestre, Spencer (Amsterdam, 1996) a analysé 157 cas de
trisomie 21 et 367 grossesses non affectées entre 14 et 21 SA. La médiane MoM
dans le groupe trisomie 21 a été de 1.77 MoM, significativement plus élevée
que dans le groupe contrôle (1.00 MoM). Il n’y a pas de corrélation avec
l’âge maternel. Pour un taux de faux-positif de 5%, l’Inhibine dimérique A
identifie seule 37% des cas de trisomie 21. Utilisée en conjonction avec l’âge
maternel et d’autres marqueurs, les modèles mathématiques montrent les taux
de détection suivants:
-
48% pour Inhibine dimérique A +âge,
-
56% pour Inhibine dimérique A +AFP+ âge,
-
61% pour Inhibine dimérique A + bhCG
libre + âge,
-
et 68% pour Inhibine dimérique A + bhCG
libre +AFP+ âge.
Ces
données suggèrent également que l’Inhibine dimérique A, comme la bhCG
libre, a un plus grand potentiel plus tôt au cours du deuxième trimestre de la
grossesse (médiane MoM à 14-16 SA=1.92 comparée à 1.46 MoM à 17-21 SA).
Aitken
et Coll. (73) ont également testé l’inhibine dimérique A et ont
comparé sa valeur prédictive à celle des marqueurs établis. Des échantillons
de sérum ont été obtenus entre 7 et 18 SA chez 58 femmes dont le fœtus était
affecté de trisomie 21, 32 femmes dont le fœtus était affecté de trisomie 18
et 438 femmes dont le fœtus était normal. Les échantillons ont été analysé
pour chaque marqueur. Les concentrations sériques de chaque marqueur ont été
converties en multiple de la médiane adaptée à chaque âge gestationnel des
grossesses normales. Les taux de détection de trisomie 21 par dosage de l’inhibine
dimérique A, dans des combinaisons variées avec les autres marqueurs, ont été
estimées par analyse multivariée.
Parmi
les femmes avec un fœtus affecté
de trisomie 21, les concentrations sériques ont été les suivantes, par
rapport aux grossesses normales: inhibine dimérique A 2.06 fois la médiane
normale (p<0.001), bhCG
libre 2.00 fois celles de la médiane, hCG totale 1.82 fois celles de la médiane,
AFP 0.72 fois celles de la médiane. Les concentrations sériques d’inhibine
dimérique A des femmes avec un fœtus affecté de trisomie 21 n’ont pas été
significativement plus élevées que dans les grossesses normales jusqu’à la
fin du premier trimestre, et n’ont pas non plus été significativement différentes
dans les grossesses affectées de trisomie 18 par rapport aux grossesses
normales (p=0.17). Le taux de détection de la trisomie 21 a été de 53% pour
un taux de faux-positifs de 5% avec l’association
bhCG
libre, AFP et âge maternel. Le taux de détection a été de 75% quand l’inhibine
dimérique A a été ajoutée à ces marqueurs (p=0.002).
Au
total, 2 orientations se dégagent pour le dépistage de la trisomie 21 au
second trimestre de la grossesse:
-
dépistage par dosage urinaire du bcore;
-
dépistage par un triple test associant bhCG
libre, AFP et inhibine dimérique A.
3. Stratégie de dépistage couplant la biologie à l'échographie au cours du premier trimestre de la grossesse
Comme
le dépistage de la trisomie 21 par marqueurs biochimiques et échographiques
apparaît prometteur à partir de 11 SA, le challenge est donc maintenant de les
combiner en une seule mesure de risque pour obtenir la performance la meilleure
possible.
Les
corrélations entre les marqueurs sériques et la clarté nucale ont besoin d’être
évaluées dans les grossesses affectées et non affectées, afin de
n’associer que des marqueurs indépendants du risque de trisomie 21. Cela a déjà
été réalisé respectivement avec l’AFP, la
bhCG
libre (74) et la PAPP-A (75) et aucune association significative n’a été
retrouvée.
Si
la PAPP-A, la bhCG
libre, et la clarté nucale étaient retrouvées indépendantes, et en utilisant
les résultats du dépistage sérique rapportés par Wald (75) et les résultats
du dépistage échographique rapportés par Snijders et Nicolaides (2), on peut
faire les projections suivantes:
-
l’association des marqueurs sériques et échographiques pourrait accroître
le taux de détection de 86% à 91% si on choisit un taux de faux-positifs de
5%,
-
ou bien assurer un taux minimal de détection de 80%, si on veut réduire
le taux de faux-positifs à 3% voire 1.2%.
4.
Grossesse gémellaire et dépistage
biochimique par les marqueurs sériques
4.1 Au deuxième trimestre
Dans
les grossesses uniques, le dépistage de la trisomie 21 par le risque combiné
de l’âge maternel et du dosage du bHCG libre maternel permet un
taux de détection d’environ 60% pour un taux de faux positif de 5%. Dans les
grossesses gémellaires, la médiane des marqueurs sériques comme l’a
foeto- protéine, l’hCG, la bhCG
libre et l’inhibine A est deux fois plus élevée que pour les grossesses
uniques (74) . Lorsque ceci est pris en compte dans le modèle mathématique du
calcul du risque, il est estimé que les marqueurs sériques chez les jumeaux
permettent un taux de détection de 45% pour un taux de faux positif de 5% (76).
Cependant, même si certaines études
prospectives montrent une certaine efficacité des marqueurs sériques dans la détection
des trisomies 21 chez les jumeaux plusieurs problèmes restent non résolus. (i)
Le taux de détection pour un taux de faux positif de 5% est inacceptable compte
tenu du fait que le risque de fausse couche lorsque l’on réalise un geste
invasif est bien supérieur en cas de grossesse gémellaire ; (ii) En présence
d’un test positif par les marqueurs sériques on ne sait pas quel fœtus est
atteint; (iii) En cas de discordance entre les jumeaux pour l’anomalie
chromosomique, un foeticide sélectif au deuxième trimestre entraîne un risque
de fausse couche pour toute la grossesse.
Il
est donc clair que, pour les jumeaux, le dépistage par la clarté nucale est
plus performant et moins invasif que celui par les marqueurs sériques.
4.2 Au premier trimestre
Il
semble à l’heure actuelle difficile d’utiliser les marqueurs sériques au
premier trimestre, dans le suivi des grossesses gémellaires, en raison de leur
très faible sensibilité. De plus, peu d’études ont étudié cette relation.
Lors d’une étude prospective, la clarté nucale était mesurée au premier
trimestre et l’on dosait la fraction libre de la bHCG
sérique maternel au deuxième trimestre pour 4181 grossesses uniques et 148
grossesses gémellaires (76) . Dans le groupe des grossesses gémellaires, il y
avait 12 cas de trisomies 21 dont 4 intéressaient les deux jumeaux . Pour les
grossesses gémellaires normale, comparées aux grossessex uniques, la médiane
de bHCG
libre sérique maternel, ajustée sur le poids maternel, était de 1,94 MoM.
Dans le groupe des grossesses gémellaires avec
un ou deux jumeaux trisomiques 21, cette médiane était
significativement plus importante que dans les grossesses gémellaires normales
mais ce taux n’était au dessus du 95ème centile que dans une
seule grossesse. Ces données suggèrent que la mesure de la fraction libre des bHCG
plasmatique maternel n’est pas fiable dans la détection de la trisomie 21 au
1er trimestre dans les grossesses gémellaires.
Au
total,
si les résultats de l’ensemble de ces études biochimiques et échographiques
peuvent sembler très encourageants, la situation actuelle est, en fait, devenue
très préoccupante en terme de santé publique du fait du cumul de ces méthodes
de dépistage. En effet, si le dépistage de la trisomie était réalisé
rigoureusement, il impliquerait un taux inacceptable de caryotype. Il
comporterait d’abord un dépistage échographique entre 10 et 13 SA
aboutissant à environ 5% de caryotype du fait
d’une hyperclarté
nucale ≥ 95ème centile, puis parmi les patientes
restantes, placées dans un groupe à bas risque d'après la mesure de la clarté
nucale, le dépistage biologique génèrerait également environ 5% de
caryotypes supplémentaires entre
14 et 16 SA, car les marqueurs de risque échographiques sont indépendants des
marqueurs de risque biologiques. Le taux global de caryotypes induit par ce dépistage,
serait donc d’au moins 10% avant 17 SA, avant l’échographie du second
trimestre, qui va à nouveau générer entre
3 et 10% de caryotypes selon les
signes d’appels retenus, si on ne tient toujours pas compte des résultats des
dépistages antérieurs pour l’évaluation du risque. C’est ainsi,
qu’actuellement, le taux de caryotypes est d’environ 15%, alors que la prévalence
de la trisomie 21, parmi les foetus de femmes
de moins de 38 ans est seulement de 1/1000.
Comment
convertir ce problème de santé publique que représente un taux inacceptable
de fausses-couches induites en raison du nombre
trop élevé de caryotypes réalisées et dont les coût médicaux et financiers
s’additionnent, en un dépistage
utile et rationnel ?
Tout
d’abord, la priorité doit être donnée au dépistage le plus performant,
tant du point de vue de la sensibilité que de la spécificité. Actuellement,
c’est très probablement le dépistage échographique qui est le plus
pertinent, quelque soit le moment où le dépistage biologique est réalisé.
D'autre
part, la pertinence du dépistage échographique pouvant être améliorée par
la biologie, la stratégie la plus logique semble être de combiner les résultats
des dépistages échographiques et biologiques en une seule mesure de risque, échographie
entre
11-14 SA, calculée à
l’aide d’un algorithme intégrant les paramètres: âge, clarté nucale et 1
ou 2 marqueurs sériques. Un tel algorithme permettrait, soit d'améliorer la
sensibilité du dépistage, qui pourrait alors être de l’ordre de 95% pour un
taux d’amniocentèses de 5%, soit, surtout de réduire le taux de
faux-positifs qui devrait aussi pouvoir être ramené à environ 1% tout en
conservant une sensibilité d’au moins 80%. Un tel algorithme est en
maintenant disponible (The Fetal Medicine Foundation. 8 Devonshire Place. London, W1N 1PB, UK)
A
plus long terme, c’est le principe même de l’algorithme qui devra seul être
retenu en associant, à l’âge maternel qui reste le principal marqueur de
risque, deux ou trois paramètres indépendants. Aussi longtemps que les
performances de l’échographie seront supérieure à celle des marqueurs sériques,
la mesure de la clarté nucale devra être le second paramètre. Un ou deux
marqueurs sériques viendront affiner ce dépistage : PAPP-A et bhCG libre au cours du premier
trimestre, inhibine dimérique A et bhCG libre ou le seul bcore
urinaire au cours du second trimestre.
Quatre-vingt
pour cent des femmes enceintes seraient prêtes à accepter le dépistage de la
trisomie 21. Cependant, la multiplication des possibilités d’évaluation du
risque de trisomie 21 ne doit pas conduire à une augmentation irraisonnée du
nombre de caryotype foetaux, et ce d’autant que la pathologie dépistée a une
prévalence faible parmi les femmes jeunes. Les progrès scientifiques doivent
au contraire permettre au clinicien de proposer un dépistage dont la
performance sera au mieux adaptée à l’âge gestationnel, en combinant les
marqueurs de risque les plus pertinents pour le terme considéré.
Seule
cette prise de conscience urgente peut nous permettre d’atteindre cet objectif
afin que le dépistage de la trisomie 21 ne soit plus un piège iatrogène, mais
un réel progrès médical.
S’il
ne fait aucun doute que la mesure de la clarté nucale est un test de dépistage
précoce performant, et reproductible, après une formation échographique spécifique,
des incertitudes demeurent néanmoins sur la pertinence précise de ce test.
Seule la réalisation d’autres essais par des équipes encore différentes
pourra aider à affiner les résultats à condition que les investigateurs
utilisent une technique standardisée et expriment leurs résultats de façon également
standardisée. Les résultats seront exprimés au mieux en multiple de la médiane
ou en percentiles, et non plus en terme de seuil pathologique fixe, tel 3 mm par
exemple, afin de définir une hyperclarté nucale comme une augmentation isolée
de l’épaisseur de la nuque, ou qui s’intégrera dans des syndromes malformatifs qu’ils soient ou non
retrouvés dans le cadre d’une anomalie chromosomique.
Le
dépistage biochimique sérique maternel par l’association bhCG
libre + AFP s’est avéré aussi performant que le dépistage échographique,
à la condition de ne le réaliser qu’à partir de 14 SA. Un dépistage
biochimique contemporain de l’échographie devrait associer à la bhCG
libre un autre marqueur que l’AFP, mais celui-ci reste à définir et sera probablement la PAPPA.
Si
le dépistage en 2 temps, échographique puis biochimique s’est avéré
sensible, il a néanmoins généré un taux trop élevé de caryotypes.
Cependant, le dépistage utilisant un algorithme de calcul de risque intégrant
la clarté nucale au dosage de la bhCG
libre et de l’AFP ainsi que l’âge maternel permet de conserver cette
excellente sensibilité tout en diminuant significativement le taux de faux
positifs. L’enjeu du dépistage est
donc maintenant d’introduire en routine ce nouvel algorithme. A défaut, il
faut soit accepter un taux excessif de caryotypes, soit ne réaliser qu’un
seul des deux tests accepter un taux excessif de caryotypes, soit ne réaliser
qu’un seul des 2 dépistages puisqu’ils semblent avoir les mêmes
performances.
Toutefois, l’échographie présente l’avantage de ne pas entraîner de surcoût économique puisque le dépistage de la trisomie 21 s’intègre dans un examen déjà indispensable pour confirmer le terme et présente l’avantage de permettre le diagnostic précis de grossesse multiple ainsi que la recherche d’autres malformations de prévalence au moins égale à celle de la trisomie 21.